高原习服（High Altitude Acclimation, HAA），是指平原世居者进入高原或高原世居者进入更高海拔地区过程中，在高海拔暴露下因低氧等因素刺激，人体发生一系列复杂生理性状的变化。个体进入高原后，如果不能有效习服低氧环境，则会发生各种急慢性高原病，如急性高原病、高原脑水肿、高原肺水肿、高原肺动脉高压、高原红细胞增多症，严重者甚至危及生命。随着高原地区的资源开发、对口支援、边疆振兴、人文旅游以及国际交往需求的持续增强，越来越多的平原人群需要短时间内进入高原地区工作、旅行与生活，高原习服成为必须面临的重要问题。由于高原习服机制复杂，习服过程中各生理系统间的相互作用尚不清楚，探索其多个生理系统之间的协同反应，有助于识别个体高原习服能力的强弱，确定高原疾病病因，寻找高原疾病药物及干预策略，从而服务于高原旅行、高原医学等领域，也会为多种重大疾病的研究提供重要思路。
近日，mg4355电子娱乐官网金力院士与王久存教授团队在National Science Review期刊发表题为The composite Phenotype Analysis Identifies Potential Concerted Responses of Physiological Systems to High Altitude Exposure的论文。该研究基于822名汉族男性在高原习服4个阶段（平原期、急性期、慢性期和脱习服期）的33个生理表型变化情况，提出并开发了纵向复合表型分析方法(Composite Phenotype Analysis, CPA)，构建了覆盖33个表型的动态关联网络，提取出9个纵向复合表型来表征生理系统，进而发现复合表型间存在3个新的强关联，说明生理系统对高原低氧环境响应具协同效应。不同于横断面数据分析方法，CPA能够发现多个生理系统之间的隐藏关联和系统间交互的动态变化，是多个生理系统间纵向关联研究的有效研究策略。
高原习服是探索多个生理系统间协同反应的典型案例，而系统间的协同反应可以通过表型之间的相关分析来量化(图1)。因此项目组结合时间动态性信息，将4个阶段的相同表型整合为纵向单表型，结合典型相关分析和聚类分析算法构建表型网络并挖掘网络模块，提取并定义了9个纵向复合表型，且其中每一个复合表型都能与具体的器官生理系统和功能相吻合；通过纵向复合表型的跨尺度相关网络分析，发现红细胞与体温 (rho = 0.365, p-value = 5.26E-09)、白细胞与肝功能 (rho = 0.287, p-value = 2.43E-05)、肾功能与循环系统模块 (rho = 0.277, p-value = 3.67E-04) 之间存在3个新的协同反应关联信号。其中，肾功能与循环系统可能与高原习服过程中的体液调节相关，为我们理解高原习服过程中的潜在生物学机制提供了新的视角。
图1. 高原习服研究纵向队列设计与复合表型分析方法流程图。
图2. 纵向单表型的相关系数热图（A）和相关网络图（B）;
纵向单表型（C）和复合表型（D）表征的生理系统间相关网络图。
综上，项目组开发并应用纵向复合表型分析方法（CPA）揭示了多个生理系统在高原低氧环境暴露下的潜在协同反应。CPA可有效整合纵向多维度表型信息，发现生理系统间的潜在关联和交互作用。此外，CPA可作为计算生物学、系统生物学和表型组学研究的通用研究方法，并应用推广于大规模人群队列的表型组学研究中。
近年来，表型组学已成为继基因组之后生命科学领域的又一“原始创新源”，是事关生物医学技术长远和全局发展的战略制高点。人类表型组研究旨在通过跨尺度、多维度的人体精密测量并对所有产生的数据开展整合与系统性研究，发现基因-环境-表型之间以及宏观表型-微观表型之间的关联机制与相互作用，继而为破解健康与疾病机理绘制新一代“导航图”。基于“测一切之可测”之理念，“人类表型组计划”正推动生命科学的新一轮“范式变革”，将为未来的精准医学、智慧医疗和精准健康管理提供坚实、有效的科学支撑。因此，应用表型组学的研究理念与方法，从多维度、深层次、全周期对高原习服过程进行深入研究，将有助于精准评估个体的高原习服能力，寻找有效预防和干预策略，发现预防高原疾病药物靶标，为进入高原地区旅行、工作、生活的人群提供更好地健康评价与保障。
mg4355电子娱乐官网人类表型组研究院青年副研究员李轶、粤港澳大湾区精准医学研究院博士后郝萌、人工智能创新与产业研究院青年副研究员胡子欣、人类表型组研究院及六次产业研究院博士后马彦云为该论文的共同第一作者，mg4355电子娱乐官网金力院士、王久存教授为共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项、中国医学科学院创新基金、张江国家自主创新示范区专项发展资金重大项目等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad053